创新工艺

来源：网络  发布日期：2015-11-06  发布者：  共阅487次

泊沙康唑
泊沙康唑（Posaconazole）为抗真菌药物，2005年首次上市，现已在全球许多国家应用。泊沙康唑抗真菌谱广泛，抗菌效力强，对曲霉菌和其它真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其它三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。临床用于各种难治性真菌感染，且具有良好的安全性和耐受性。
目前泊沙康唑的合成工艺有多条，但均有一些不足之处。天津大学化工学院靳凤民等对泊沙康唑的合成工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺。
新工艺选择价廉易得的2，4-二氟苯乙酮经由格氏反应、脱水反应、溴化反应等得到1-[1-（溴甲基）乙烯基]-2，4-二氟苯为起始原料，经过与丙二酸二甲酯缩合反应、二甲酯基还原反应等制得中间体化合物，然后在脂肪酶催化下进行立体选择性异丁酰化反应，再经过碘加成反应、与三氮唑合并水解反应、甲苯磺酰化反应等得到重要的中间体化合物。将该中间体化合物和1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪经过亲核取代反应后，再与氯甲酸苯酯反应以及环合反应，最后脱苄基制得最终产物泊沙康唑。反应总收率约为27.7%。
该工艺操作简单，收率高，适合工业化生产。
维格列汀
维格列汀是一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类口服降糖药物，于2007年9月首次上市，临床上用于治疗2型糖尿病。维格列汀通过选择性抑制二肽基肽酶口（DPP-IV）从而减少胰高血糖素样肽-1（GLP）体内的失活，在促使胰岛细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素的浓度，从而降低血糖。该药耐受性良好，不良反应发生率低，联合用药亦有明显的降糖作用。
目前维格列汀的合成工艺有多条，但均有一些不足之处，不利于工业化生产。河北科技大学化学与制药工程学院杨金路等对其合成工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺。
新工艺以L-脯氨酸为起始原料，经过叔丁氧羰基（Boc）保护反应、酰胺化反应、脱水反应、脱保护成盐反应、N-氯乙酰化反应等，得到（S）-1-（2-氯乙酰基）-2-氰基吡咯烷，然后再与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应即可得到最终化合物维格列汀。该反应总收率约为32%，产品的纯度可达到99.8%以上。改进后的工艺操作简单、产率较高，产品纯度高，各步中间体无需纯化即可进行下一步反应，适合工业化生产。

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